חכם נתן עמרם נולד לאמו רבקה ולאביו חכם חיים בשנת תקנ"א (1791) בדמשק בסוריה.
ראשית תורתו למד בבית המדרש למשפחת פרחי, מפי אביו חכם חיים עמרם בעל 'מטעמי מלך', רב ודיין, שעמד בראש בית המדרש פרחי בדמשק. בשנת תקס"ה (1805) זכה ועלה לארץ ישראל, יחד עם אביו, שחזר לעיר הולדתו צפת. בשנת תקע"ב (1812), בשל מגיפה שפרצה בצפת, עברו לכפר הנוצרי רמיש ליד העיר בנת ג'בל. לאחר מכן עבר לעיר חלב. לאחר מכן חזר לעיר דמשק, ושימש כאחד מרבני בית המדרש פרחי.
בשנת תקפ"ה (1825), נפטר אביו של חכם נתן עמרם, ולאחר כשנה הוא יצא בשליחות כוללות טבריה לאלכסנדריה, שם שימש ברבנות מספר שנים. בשנת תקצ"ב (1832) חזר לארץ ישראל והתיישב בעיר חברון.
בשנת תקצ"ד (1834) פרץ מרד הפלאחים נגד חובת הגיוס שהטיל השליט המצרי עלי פאשה על ערביי ארץ ישראל. המעוז האחרון של המורדים, שדוכא ביד קשה, היה העיר חברון. כוחות הצבא המצרי, שפרצו לעיר, פגעו בדרכם גם ביהודי העיר, רכושם נבזז, 'מהם הרגו בקני שריפה ומהם חתכו בסיף. נשים רבות עינו וטימאו'.
בשל המשבר, שפקד את יהודי חברון, יצא חכם נתן עמרם בשנת תקצ"ה (1835) בשליחות עדת הספרדים בחברון ועדת חב"ד לקהילות יהודיות באירופה. הוא סבב בין ערי איטליה, יוון, צרפת, אנגליה והולנד. במהלך שליחותו, התעמת עם צבי הירש להרן, בנקאי יהודי, שעמד בראש 'ארגון הפקידים והאמרכלים'. גוף מרכזי, שהוקם כדי לגייס כסף עבור מוסדות היישוב האשכנזי בארץ ישראל, ופעל למנוע משליחים לגייס כסף באופן עצמאי. בתגובה לכך, חכם נתן עמרם כתב את חיבורו 'איגרת האמונה והתפארת'.
בשנת תר"ב (1842), השתקע בעיר ליוורנו, ובשנת תרי"א (1851) חזר לעיר אלכסנדריה, שם שימש רבם של קהילת הפרנקוס. בשנת תרכ"ג (1863) נבחר לשמש כרבה של העיר אלכסנדריה.
חכם נתן עמרם נפטר ביום כ"ט חשוון תרל"א (1870), והוא נקבר בהלוויה ממלכתית באלכסנדריה במצרים.
בין חיבוריו הרבים שהודפסו: 'נועם המידות' - ג' חלקים: דברי חוכמה ומדע, 'קניין פירות' - דיני חדש תשרי, 'קניין הגוף' - דיני אבן העזר, 'משבצות זהב - שו"ת, 'חגיגת הרגל' - דיני יום טוב שני, 'אגרת בת שבע' - אופני התגלות החוכמה, 'עוז וחדווה' - דברי למך, 'קדושת הארץ' - מעלת ארץ ישראל, 'אור תורה' - פיוטים, 'אגרת פורים', 'אגרת השונמית', 'עילוי נשמות', 'קונטרס אחרון' ו'ספר הרוחות'.