1781-1721חכם יצחק מולכו נולד לאמו ולאביו חכם אברהם מולכו בסביבות שנת תפ"א (1721) בשלוניקי.
בעודנו צעיר לימים נתמנה לשמש כרב קהילת יוצאי העיר סיציליה שבאיטליה שגרו בשלוניקי. מלבד עיסוקו בתפקידי רב הקהילה, נודע כמגיד מישרים וכדרשן נפלא ודבריו היו אהובים על שומעיהם. על אף אהבתו לקהילתו לא חת להוכיחם על מכשולים ואף אל עשירי הקהל היה פונה בלשון חדה בעת שהייתה נצרכת לכך.
חכם יצחק מולכו נפטר ביום כ"ח באייר תקמ"א (1781) במגיפה שהתפשטה בשלוניקי באותה העת.
חכם יצחק מולכו חיבר שני חיבורים: 'אורחות יושר' שנדפס בשלוניקי שנת תקכ"ט (1769) במהדורה ראשונה כשהוא העלים את שמו מן הספר, ובמהדורה שנייה בשלוניקי שנת תקנ"א (1791) בידי בני המחבר הפעם בציון שם אביהם כמחבר הספר. כמו כן כתב ספר 'זובח תודה' על הלכות שחיטה כמנהג העיר שלוניקי.
