חכם שמעון לביא נולד לאימו ולאביו בשנת רמ"ו (1486) בספרד.
בשנת רנ"ב (1492), בהיות בן 6, עם גירוש היהודים מספרד הגיע עם משפחתו לעיר פאס במרוקו, בה למד וגדל בתורה ובסודותיה. בשנת שנ"ט (1549) שם פעמיו לעלות לארץ ישראל, בדרכו עבר בעיר טריפולי שבלוב, וראה את הקהילה היהודית בדלותה החומרית והרוחנית. קהילה, שטרם התאוששה מהכיבוש הספרדי של העיר בשנת הר"ע (1510), במהלכו נהרגו כ-6,000 מאנשי העיר, וכ-15,000 הלכו בשבי. הכיבוש הספרדי נמשך עד שנת שי"א (1551), בה נכבשה העיר ע"י העות'מאנים. חכם שמעון לביא החליט שטוב לו לקרבם לתורה וללמדם תורה וליראה את ה', וזה יותר טוב מהליכת ארץ ישראל, וכן עשה.
חכם שמעון לביא הנהיג את יהודי טריפולי עד סוף חייו. הוא תקן את סדר התפילות כמנהג יהודי ספרד, תקן מורים לתלמוד תורה, שימש מורה הוראה, ייסד את בית הדין בעיר, והנהיג את הנהגות העדה, הנהוגות עד היום. בבואו לטריפולי מצא שמתפללים שמונה-עשרה של חול בשבת. כדי למונעם מטעות, תיקן שבתפילת ערבית של שבת ויום-טוב אומר שליח הציבור את כל שבע הברכות בקול רם.
חכם שמעון לביא היה גם רופא, ושימש רופאו של הביי - השליט התורכי יחיא פאשה. קשריו האישיים עם המושל סייעו להתאוששות של הקהילה היהודית בטריפולי. בחסות השלטון העות'מאני, יהודים, שברחו לפנים הארץ בשל רדיפות הספרדים והמלטזים, החלו לחזור לטריפולי, התחדשה הגירת יהודים ממגורשי ספרד ופורטוגל ומליוורנו (הגוארנים), והחלה התאוששות כלכלית, בשל הרחבת המסחר עם הקיסרות העות'מאנית וערי אירופה.
בשנת ש"ל (1570) לערך חיבר את פירושו הידוע לספר הזוהר על סדרי בראשית ושמות, אך רק בשנת תקנ"ה (1795) הודפס לראשונה סדר בראשית מתוך ספרו בשני חלקים בליוורנו באיטליה. שם חיבורו 'כתם פז' ניתן לו ע"י מרן החיד"א, החכם חיים יוסף דוד אזולאי, ששהה בזמן הדפסתו בליוורנו. חכם שמעון לביא חיבר גם פירוש ל"מילות זרות", שבזוהר, שנדפס בסוף ספרו של חכם חיים אברהם מיראנדה 'יד נאמן'.
פיוטו הידוע לכבודו של רבי שמעון בר יוחאי נתקבל בכל תפוצות ישראל. ראשית ע"י תלמידי האר"י בצפת, ששילבוהו בסדר קבלת השבת, ונדפס לראשונה בפראג בשנת שע"א (1611) בראש הספר 'אמרי בינה' לרבי יששכר בער מקרעמניץ. הפיוט מושר בליל שבת ותורגם לכמה שפות.
חכם שמעון לביא נפטר בהיותו בן מאה שנים, ביום ט"ו באב בשנת שמ"ה (1585). בשנת תרע"א (1911) נתגלע סכסוך בין היהודים למוסלמים על קברו ועל פי הוראת השלטון האיטלקי נאלצו לפתחו. להפתעת כולם ראו את חכם שמעון לביא כשגופו שלם ומעוטף בטלית כביום פטירתו.