1973-1888הוא התייתם מאביו, כשהיה בן ארבע שנים בלבד, ולמד תורה מפי סבו חכם יוסף חיים מולא ומפי חכם מתתיה גרג'י. הוא הוסמך למלאכת השחיטה והבדיקה ועסק בה מעט, לפרנסתו עסק במסחר בדים ובעבודת הבניין.
חכם שמחה מולא אפרתי נשא לאישה את זילפה ונולדו להם ששה ילדים.
חכם שמחה מולא אפרתי נשאו לבו לתקומת ישראל, ובהזדמנויות שונות היה דורש לקהל בשבחי ארץ ישראל ועודד לעלות לארץ, על אף הסתייגותו של רב העיר חכם אשר גרג'י מדרשותיו אלו.
בשנת תשי"א (1951) הגשים את חזונו ועלה לארץ ישראל. בתחילה השתכן כמו עולים רבים במעברה, ואחר כך קבע את דירתו בירושלים. גם בארץ היה עוסק בשחיטה ובעיקר במלאכת הבניין, ממנה היה התפרנס בצניעות ונהג בעצמו הדרכת חז"ל למלאכת כפיים המפרנסת את בעליה.
חכם שמחה מולא אפרתי דרש ברבים בדברי תורה ומוסר. את דרשותיו היה מעתיק לעצמו, והם אלה שהיוו את הבסיס ספרו 'אור שמחה'. על אף העניות שהייתה מנת חלקו ומחלתו השתדל להוציא לאור ספרו. לצורך כך הוא רתם אנשים שונים, ובתוכם זלמן שזר נשיא מדינת ישראל, ורחל ינאית בן צבי, אשת הנשיא יצחק בן צבי.
חכם שמחה מולא אפרתי השיב את נשמתו לבוראו ביום י"ג ניסן תשל"ג (1973) כשנה לאחר הוצאת ספרו.
