חכם יהודה אריה ממודנה נולד לאימו רחל ולאביו יצחק ביום כ"ח ניסן של"א (1571) בוונציה שבאיטליה.
עיקר תורתו למד מפי חכמי איטליה בתוכם הרב שמואל יהודה קצנלבוגן, חכם עזריאל בן רבי משה באסולה. כבר מילדותו נודע כעילוי גדול בתורה, והוא למד גם מקצועות החול. לפרנסתו, עסק במלאכת ההוראה, וכשהיה בן עשרים ושתיים התמנה להיות דיין ודרשן. לדרשותיו נהרו רבים, רעיונותיו הברורים ושפתו העשירה והפיוטית, שלעיתים הייתה גם באיטלקית משכו אליה גם נוצרים נכבדים. לימים נתמנה לרב הראשי של וונציה, ואת קשריו עם הנוצרים רתם לטובת פעילותו הציבורית, למען אחיו היהודים.
חכם יהודה אריה עסק בהגהת ספרים של חכמי ישראל בדורו, ולרוב כשרונו התבקש פעמים רבות לכתוב את נוסח המצבה של החכמים שנפטרו בימיו. הוא כתב ספרים רבים. את הראשון שבהם, כתב כבר בהיותו בן שלוש עשרה, ובו דו שיח בגנות השחוק וכרטיסי מזל, ובדידו היה העובדה שהפסיד כספים רבים בכרטיסים אלו.
על אף שלמד בחכמת הנסתר, וגם הביא דברי הזוהר בספריו, התנגד לעיסוק בחכמה זו, ובעיקר לאמונת הגלגול.
בחייו הפרטיים ידע צער ומכאוב. שניים מבניו מתו ורעייתו רחל שהייתה בת דודתו, חלתה במחלת נפש. עד כדי כך לא שכח את כאבו, שהמילים 'לב נשבר' 'נעצב ונדכה' וכיוצא בהן נהפכו להיות חלק מחתימת שמו.
חכם יהודה אריה ממודנה נלקח לבית עולמו ביום כ"ז אדר ת"ח (1648).
הוא כתב ספרים רבים ומגוונים: 'זקני יהודה' - שו"ת, 'מדבר יהודה' - דרשות, 'שאגת אריה' - נגד הקראים, 'ארי נוהם' - נגד אמונת הגלגול, 'מגן וחרב' - פולמוס עם דעות הנוצרים, 'תפילות ישרים' - תפילות שונות, 'פי האריה' - מילון איטלקי עברי, 'צמח צדיק' - ספר מוסר והשקפה ועוד.
There are those among us versed in the art of song, that is, in music. Six or eight members of our community raise their voices in praise and song on holidays and festivals in synagogue – honoring the LORD with Ein K'Eloheinu, Yigdal, Adon Olam and the like, in the orderly, proportionate, and artistic manner described above. An individual came up to dismiss them by saying it is inappropriate and forbidden to rejoice so, celebration is forbidden and singing – as they, musicians by craft, do – is forbidden, ever since the Temple was destroyed, since it says "Israel, rejoice not in song as do the nations"… Response: Singing when drinking wine or indulging in regal pleasures and the like are all forbidden because of the Destruction and the Exile…but when it serves the fulfillment of a commandment, such as in the case of a bride and groom and the like, even a youth will realize that this is entirely permissible… Nobody with a mind in their head will doubt that praising God through song in synagogue on the Sabbath and on festivals is considered a commandment. For we consider every holy Sabbath as a bride who is to be adorned and celebrated with rejoicing of all kinds, and so it is with festivals as well. It is also a mitzvah for cantors to sing in their most pleasant voice.
A Collection of Writings, p. 163 – 164, published by the Dorot Library, Bialik Institute, Jerusalem 1968