אביו, יצחק מנדס סיישאס, שהתפרנס ממסחר, הגיע לניופורט מליסבון, ובשנת תקי"ג (1763) היה בין מייסדי בית הכנסת 'ישועת ישראל' בניופורט, רוד איילנד. חכם גרשום מנדס סיישאס גדל בתורה וביראה על ברכי חכמי העיר ניופורט, שימש כחזן, והיה לרב הראשון, שנולד על אדמת צפון אמריקה.
בשנת תקכ"ה (1775), חכם גרשום מנדס סיישאס נשא לאישה את מרת אלקלה כהן. לאחר פטירתה, נשא לאישה, בשנת תקל"ג (1783) את מרת חנה מנואל, ונולדו להם חמישה עשר ילדים. אחד מהם היה דוד סיישאס, שהקים את 'מכון פנסילבניה לחירשים ואילמים' בפילדלפיה.
בשנת תקכ"ה (1775), עם תחילת מלחמת העצמאות האמריקאית, חכם גרשום מנדס סיישאס עמד בראש הקהילה הספרדית-פורטוגזית 'שארית ישראל' בניו-יורק. בשנת תקכ"ו (1776), כפטריוט אמריקאי נאלץ לברוח עם רוב בני קהילתו לפילדלפיה, מפני הכוחות הבריטיים, שתפשו את ניו-יורק. אחיו, בנימין מנדס סיישאס, ששירת כלוטננט בפלוגת הרובאים, גדוד 1 של מליצית ניו-יורק, נהרג בקרבות.
כאשר הסתיימה המלחמה בשנת תקל"ד (1784) חזר עם בני קהילתו חזרה למנהטן. בשנת תקל"ט (1789) היה אחד מבין ארבעה-עשר אנשי דת, שהשתתפו בטקס הכרת ג'ורג' וושינגטון כנשיא הראשון של ארצות הברית של אמריקה.
בשנת תקל"ט (1789) הנהיג לקיים, בפעם הראשונה, את סעודת חג ההודיה בבית הכנסת, ונשא את דרשת החג, שנדפסה כחוברת בשם 'שיחות על הדת'. בה קבע, בין היתר, כי "זו חובתנו להתאחד, בשמחה ובראש זקוף, בכל האירועים שעשויים להתרחש במרחב הפוליטי והמוסרי, לקדם כל מה שעשוי לתרום לטוב הכללי. כיהודים, אפילו יותר מאחרים, יש לנו שליחות להשיב תודה לאל על שהביא אותנו לארץ כזו, שבה אנו חופשיים לפעול על פי צו מצפוננו, ובה אנו יכולים לחיות לפי עקרונות דתנו בלי שום סייג".
חכם גרשום מנדס סיישאס נפטר ביום ו' בתמוז תקע"ו (1816), ומנוחתו כבוד בבית העלמין בניו-יורק.
