ראשית תורתו למד מפי אביו חכם יצחק רפאל, ונקרא על שם סבו, חכם חיים אלפנדרי (הראשון). עיקר תורתו למד מפי רבו, דודו, החכם יעקב אלפנדרי, והיה לתלמיד חכם עצום ורב.
בשנת תל"ז (1677) התפרסמו חידושים שאסף בספרו של חכם משה בן חביב 'גט פשוט'. בשנת ת"ע (1710) הוציא לאור את ספרו של אביו 'מגיד מראשית', ואת ספרו 'דרך הקודש' - ביאור משנה במסכת כלים. בשנת תע"ח (1718) הדפיס את ספרו 'אש דת', ובו הביא גם חידושים מדברי אביו ודודו.
חכם חיים אלפנדרי (השני) העמיד תלמידים רבים, ובתוכם חכם רפאל ישראל קמחי, וחכם גדליה חיון, שלימים ייסד את ישיבת המקובלים 'בית אל' בירושלים. ישב בדין והשיב תשובות. הסכמותיו פותחות את ספרי חכמי קושטא.
בשנת תס"ג (1703) זכה ועלה לארץ ישראל, והתיישב בעיר צפת. שימש אב בית הדין, ובשנת תפ"ז (1728) חתם ראשון באגרת חכמי צפת, לקהילות ישראל בגולה, לעוררם על מצוקתם של יהודי ארץ ישראל. בשליחותו למצרים, הגיע אליו כתב היד של הספר 'תיקוני הזוהר', בכתב ידו של חכם חיים ויטל. חכם חיים אלפנדרי (השני) הוציאו לאור.
חכם חיים אלפנדרי (השני) נפטר בחודש אייר בשנת תצ"ג (1733), והובא למנוחות עולמים בבית העלמין העתיק בטבריה. יום פטירתו אינו ידוע לנו, אנו מציינים אותו ביום א' באייר.
