בשנת רנ"ב (1492), בהיותו בן 13, בעקבות גירוש ספרד, נדד יחד עם משפחתו לפאס שבמרוקו, ומשם לצפת, שם למד אצל חכם יוסף סארגוסי, אצל חכם לוי בן חביב ואצל רבי יוסף טאייטאצק.
בשנת רע"ג (1513) עזב הרדב"ז את ירושלים ועבר למצרים, שם מונה לאב בית דין. חכם דוד בן זמרה התפרנס ממסחר. בזכות הצלחתו במסחרו קשר קשרים עם פקידי ממשלה ותמך בלומדי תורה.
בשנת רע"ז (1517) כבשו העות'מאנים את מצרים והוא נתמנה למנהיגה של יהדות מצרים. חכם דוד בן זמרה הקים בית מדרש גדול בקהיר. תלמידו המובהק של הרדב"ז היה רבי בצלאל אשכנזי, מחבר 'שיטה מקובצת' על הש"ס. בין תלמידי בית המדרש נודע רבינו האר"י. בשנת שי"ג (1553) חזר לארץ ישראל והתיישב בצפת.
חכם דוד בן זמרה הנהיג את מניין השנים לבריאת העולם שאנו משתמשים בו כיום. מפורסמות, שתיים מפסיקותיו, עליו נסמכים בדורנו - 'באישה כושית מארץ כוש הנקראת אל-חבש', ש'נתברר שהיא מזרע ישראל משבט דן, אשר שוכנים בהרי כוש', ופסיקתו כי מקום קודש הקודשים הוא מתחת לכיפת הסלע, על הר הבית.
חכם דוד בן זמרה נפטר בכ"א חשוון של"ד (1573) ונקבר בבית העלמין העתיק בצפת.
תשובותיו בהלכה קובצו בספרי שו"ת הרדב"ז ובספר 'דברי דוד'. בספרו 'יקר תפארת' מופיעים פירושים לרמב"ם. חיבורו 'מצודות דוד' מבאר את טעמי המצוות. 'מכתב לדוד' הוא פירושו לשיר השירים, 'מגן דוד' הוא ספר קבלה המבאר את האותיות. כללי הגמרא של הרדב"ז נדפסו בספר 'מהררי נמרים' לחכם אברהם עקרה.
