גדל בתורה וביראה על ברכי אביו, ששימש רב בברמינגהם, בג'מייקה ובניו-פורט. השלים את לימודי הרבנות בבית מדרש שייסד אביו. למד בקולג' נורת'וויק, והשלים את לימודיו הכלליים בקולג' האוניברסיטאי של לונדון.
בשנת תרל"ד (1874) מונה לרב הקהילה היהודית ספרדית בעיר מנצ'סטר. בשנת תרל"ז (1877) עבר לניו-יורק לשמש רב הקהילה היהודית הספרדית-פורטוגזית 'שארית ישראל', הקהילה היהודית הראשונה בניו-יורק. קהילה, שנוסדה כבר בשנת תי"ד (1654). הוא שימש בתפקיד במשך כשישים שנה, עד פטירתו. במהלכן חיזק, בין היתר, את המסורת המוסיקלית הספרדית של הקהילה, הקים מקהלה, והלחין פיוטים וקטעי תפילה, המושרים עד היום.
בשנת תרמ"א (1881) היה ממייסדי 'חבר הרבנים של ניו-יורק' - ארגון שאיגד רבנים מכל הזרמים היהודים. הוא שימש מזכיר 'חבר הרבנים', ובשנת תרס"א (1901) נבחר לנשיא הארגון. במקביל לפעילותו הציבורית, למד רפואה באוניברסיטת ניו-יורק, ובשנת תרמ"ד (1884) השלים את לימודי הרפואה, וקבל תואר דוקטור לרפואה.
בשנת תרמ"ד (1884) ייסד את 'בית מונטיפיורי' לנכים כרוניים. בשנת תרמ"ו (1886) נבחר לסגן נשיא של האיגוד למען ילדים נכים, ובשנת תרנ"א (1901) הקים את הסניף היהודי של האיגוד.
בשנת תרמ"ה (1885) הצטרף למשכיל הנכבד שבתאי מוראיס, ראש הקהילה היהודית הספרדית הוותיקה, 'מקווה ישראל' בפילדלפיה, להקמת 'בית המדרש לרבנים באמריקה', שאכן נוסד בניו-יורק בשנת תרמ"ז (1887). חכם חיים פריירה מנדס שיש פרופסור להיסטוריה, ולאחר פטירת המשכיל הנכבד שבתאי מוראיס, שימש נשיא בפועל.
בשנת תר"ן (1890) חכם חיים פריירה מנדס נשא לאישה את מרת רבקה רוזלי לבית פיזה.
בשנת תרנ"ב (1892) נורה בבטנו ע"י קבצן, שהכניס אל ביתו. שנים ספורות לאחר מכן, כאשר נפטר אותו קבצן, חכם חיים פריירה מנדס, דאג ללוויה יהודית מכובדת, ושילם מכיסו עבור הוצאות הקבורה.
בשנת תרנ"ז (1897) היה ממייסדי 'איחוד הקהילות האורתודוקסיות' בארצות הברית וקנדה, ושימש נשיא האיחוד. חכם חיים פריירה מנדס היה מראשי התנועה ציונית בארצות הברית, ושימש סגן נשיא הפדרציה של ציוני אמריקה.
בשנת תרע"ז (1917) שימש פרופסור ב'ישיבת יצחק אלחנן' - בית המדרש לרבנים ב'ישיבה יוניברסיטי' בניו-יורק.
חכם חיים פריירה מנדס נפטר ביום ט"ו באב תרצ"ח (1937), ומנוחתו כבוד בבית העלמין 'בית עולם' בשכונת קווינס.
בין חיבוריו שהתפרסמו באנגלית: 'היסטוריה יהודית - היבטים אתיים', שיצא לאור בשנת תרנ"ה (1895); 'מבט קדימה - תוכנית לצדק-יהודי', שיצא לאור בשנת תר"ס (1900); 'הדת היהודית - היבטים אתיים', שיצא לאור בשנת תרס"ד (1904); 'מכתב פתוח לציונים', שיצא לאור בשנת תרס"ה (1905).
