חכם יעקב אלפנדארי נולד לאמו ולאביו חכם חיים בן חכם יעקב בקושטא שבטורקיה.
ראשית תורתו מפי אביו ממנו למד יחד עם אחיו חכם יצחק רפאל אלפנדארי.
חכם יעקב אלפנדארי העמיד תלמידים הרבה, אחדים מהם היו מגדולי ישראל בדור שאחריו, ביניהם חכם יעקב ששון וחכם יהודה רוזאניס, שחיבר את הפירוש 'משנה למלך', על ספר 'משנה תורה' לרמב"ם.
חכם יעקב אלפנדארי נפטר ביום ב' חשוון תק"י (1749) ונקבר בקושטא.
רוב כתביו נשרפו. שרידי הכתבים נדפסו תחת השם 'מוצל מאש', הכוללים שני קבצים.