חכם חזקיה שבתי נולד לאמו רחל בת פירלה ולאביו חכם גבריאל יהושע שבתאי, בשנת תרכ"ב (1862) בעיר סלוניקי. בשנת תרכ"ח (1867), והוא בן 5, עלה עם הוריו לארץ ישראל והם תיישבו בירושלים.
חכם חזקיה שבתי למד בישיבת 'חסד אל' בעיר העתיקה בירושלים, ומפי אביו שהיה מראשי הישיבה. בשנת תרל"ט (1879) נישא לחנה, בת הרב אלעזר מזרחי, ולהם נולדו בנים ובנות.
בשנת תרמ"ו (1886) חכם חזקיה שבתי חיבר יחד עם חכם נחמן בטיטו וחכם שמואל ניסים, את ספר 'מעם לועז'- פירוש על ספר שמות.
בשנת תרמ"ט (1889) יצא כשליח דרבנן לערי טוניס וטריפולי, בשנת תר"ן (1890) לבוכרה.
בשנת תר"ס (1900) התמנה לסגן החכם באשי ביפו. בשנת תרס"ד (1904) לחכם באשי בטריפולי שבלוב, ובשנת תרס"ח (1908) התמנה לחכם באשי בחאלב, שבסוריה. תפקיד בו שימש כשמונה עשרה שנה.
בתפקידו התמודד עם שינוי השלטון בעקבות מהפכת הטורקים הצעירים, והחלת הגיוס הצבאי גם על יהודים, חכם חזקיה שבתי עמד על המשמר והגן על הקהילה. הוא דאג לשחרור שלוש מאות תלמידי חכמים מעבודת כפייה, והציל את בית העלמין היהודי מחורבן.
בשנת תרע"ט (1919) יצא בשליחות מצווה ללונדון ולפאריז, כדי לגייס כספים ליסוד בית יתומים בארם צובא. בשנת תרפ"ו (1926) בעקבות חילוקי דעות עם ראשי הקהילה בחאלב, התפטר מתפקידו ושב לירושלים, שם התמנה כראש אב בית הדין. בשנת ת"ש (1940) נבחר כחבר מועצת הרבנות הראשית ובשנת תש"ג (1943) ייסד בירושלים את ישיבת 'שערי אורה'.
חכם חזקיה שבתי נפטר ביום כ"ג אב תשט"ו (1955) ונקבר בירושלים.
ספרו של חכם חזקיה שבתי, שיצא לאור הוא 'דברי חזקיהו' כרך א' וב' - דרושים, שו"ת ופסקי דין של הלכה.