גדל בתורה וביראה על ברכי חכמי שאלוניקי, והיה תלמידו של חכם אברהם גאטיניו, מחבר הספר 'טירת כסף', ושל חכם שמואל פלורנטין מחבר השו"ת 'מעיל שמואל'. יש אומרים שהוא אחיו של חכם אשר שלם, מחבר הספר 'מטה אשר', ואביו הוא הגביר עמנואל שלם.
בשנת תפ"ד (1724) נפטר אביו, הגביר יצחק שלם, ורבו חכם אברהם גאטיניו הספידו בקהילת קודש קאטאלאן, שהיה גומל חסדים ומחזיק תלמידי חכמים. הספדו נדפס בספר 'טירת כסף', דרוש א' לפרשת ויחי.
חכם שמואל שלם אומנם לא שימש ברבנות, אבל חכם אלעזר נחמיאס, מעיד עליו, שהיה עוסק בתורה יומם ולילה, מעיין ומפרש הלכות קשות בתלמוד, משך תלמידים הרבה לבית המדרש והרביץ בהם תורה. דן בשאלות קשות והיה מוציא הדין לאמיתו, גם היה בורר ומפשר בסכסוכים ומחלוקות, שהיו נופלים בין אנשים.
חכם שמואל שלם נשא אישה, ונולדו להם שלושה בנים ובת. בנם בכורם יצחק, נפטר בבחרותו.
פרנסתו מצא בריווח, בעסקי המסחר הענפים של משפחתו. באגרות חכמי קושטא נכתב עליו: 'פזר נתן לאביונים, ושולחנו ערוך לכל, ביתו בית ועד לחכמים, כל דורך בו ימצא חיים וצדקה, ורבים השיב נפש, במתן דמים וגמילות חסדים'. בשנת תצ"ח (1738) חתם על הסכמת הקהל יחד עם יתר ראשי הקהל, וטובי העיר.
בשנת תק"א (1741) אירח על שולחנו במשך שנה שלימה, את החכם המקובל שלמה בן גבריאל עבאדי, מארם צובא. הוא גם חתום על ההקדמה לספרו 'שערי רחמים', שיצא לאור באותה שנה.
חכם שמואל שלם נקלע להפסדים מרובים בעסקיו, ירד מנכסיו, ונרדף ע"י נושיו. הוא נאלף לעזוב את שאלוניקי. הגיע לסופיה, ולבסוף הגיע לקושטא. שם נכלא בבית אסורים במשך כמה חודשים. מקושטא עבר לאיזמיר, ומאיזמיר עבר לנדוד בין ערי איטליה. בשנת תק"ט (1749) הגיע לוונציה, בה שהה כחצי שנה.
בשנת תק"י (1750) בנו, משה שלם, שעבר לאיזמיר, הצליח לאושש את העסק המשפחתי, והגיע להסדר עם הנושים. חכם שמואל שלם הגיע לאיזמיר, ועסקיו חזרו לאיתנם.
בשנת תקי"ב (1752) זכה ועלה לארץ ישראל, והתיישב בעיר טבריה. בשנת תקט"ו (1755) יצא בשליחות כוללות טבריה לאיטליה, צרפת וגרמניה. בדרכו חזרה עבר באיזמיר, שם נפטר. כנראה בשנת תקכ"ח (1768).
בשנת תקכ"ט (1769), אחרי פטירתו, בניו הוציאו לאור את ספרו 'מלך שלם' - שו"ת ודרשות, בשני חלקים.
יום פטירתו אינו ידוע לנו. אנו מציינים אותו ביום כ' אייר, שכך כתב במשפט האחרון בספרו 'מלך שלם' חלק ב'.
