ראשית תורתו למד מפי רבו, החכם שלמה למפרונטי, רב העיר פרארה. בשנת תקל"ז (1797) נפוליאון כובש את פרארה. וברוח המהפכה הצרפתית, היהודים הופכים להיות אזרחים שווי זכויות, ושערי הגטו מוסרים.
בשנת תקמ"ב (1782) נפטר רבו, והוא יצק מים על ידיהם של תלמידי רבו, החכם משה כהן וחכם שמואל ידידיה. כשנתיים לאחר מכן, מגיע לפרארה מירושלים החכם יעקב משה עייאש. הוא שימש רב העיר, והקים שם ישיבה גדולה. חכם חֲנָנִאֵל רפאל חי נֵיפִּי היה מתלמידיו, החל ללמד בבתי מדרש בעיר, ונודע בדרשותיו.
בשנת תקס"ו (1806) חכם חֲנָנִאֵל רפאל חי נֵיפִּי זומן לפאריז ע"י נפוליאון להשתתף בסנהדרין של פאריז, כנציג של יהודי צפון איטליה. אחרי כשנה, חכם חֲנָנִאֵל רפאל חי נֵיפִּי שב לעירו פרארה, והמשיך לשמש דרשן ומלמד תורה. הוא העמיד תלמידים רבים, ורבים מתלמידיו שימשו בקודש כרבני קהילות איטליה, ביניהם חכם יששכר יחזקאל ריג'יו. בשנת תקע"א (1811) החל לשמש דיין בבית הדין של פרארה. הוא חי בפרישות ובסגפנות, בפרט בימי השובבים. על תשובותיו היה נוהג לחתום, לא ליודעי ח"ן - ראשי תיבות שמו: חֲנָנִאֵל נֵיפִּי.
בשנת תקפ"ב (1822) עבר לעיר הסמוכה צ'נטו, שם שימש רב העיר. בשנת תקפ"ו (1826) האפיפיור שוב מקבל תחת חסותו את שטחי צפון איטליה. זכויות היהודים נשללו, ושערי הגטו הוחזרו למקומם.
חכם חֲנָנִאֵל רפאל חי נֵיפִּי חיבר שו"ת בן שישה כרכים בשם 'לווית חן', אך הספר לא הודפס ונותר בכתב יד. חיבור נוסף שכתב בשם 'זכר צדיק לברכה' על חכמי איטליה, הודפס אחר פטירתו בספרו של חכם מרדכי שמואל גירונדי בספרו 'תולדות גדולי ישראל וגאוני איטליה'. בכתב ידו נשארו גם דרשות, תפילות, ותשובות בנושאים שונים.
חֲנָנִאֵל רפאל חי נֵיפִּי נפטר ביום כ"ח בטבת תקצ"ו (1836), ומנוחתו כבוד בעירו צ'נטו.
