הראשון לציון חכם אברהם יצחקי נולד לאמו ולאביו חכם דוד בירושלים או בחברון בשנת תכ"א (1661).
אביו, חכם דוד יצחקי, היה רבה של ירושלים. סבו מצד אמו הוא חכם אברהם אזולאי, וממנו למד את תורת הקבלה. חכם אברהם יצחקי למד בישיבת 'בית יעקב ויגה' מפי חכם משה גלנטי השני ומפי חכם ישראל יעקב חגיז. חבריו ללימודים היו חכם חזקיה די סילווה וחכם משה חיון. מאוחר יותר נתמנה לראש ישיבה בירושלים, ובין תלמידיו היו רבי יצחק הכהן רפפורט, חכם משה חגיז, שהיה לחתנו, וחכם יצחק זרחיה אזולאי.
בשנת תס"ח (1709) יצא חכם אברהם יצחקי כשליח לקהילות טורקיה, איטליה והולנד. חכם אברהם יצחקי היה מן המתנגדים לשבתאות והוא ניצל את מסעותיו כדי להיאבק בגילויים המתחדשים של התנועה השבתאית.
בשנת תע"ה (1715) חכם אברהם יצחקי חזר לירושלים והתמנה לראשון לציון. הוא כיהן בתפקיד כ-7 שנים, ופרש מהתפקיד בשנת תפ"ב (1722).
חכם אברהם יצחקי נפטר ביום י"ג סיוון תפ"ט (1729) ונקבר בהר הזיתים, בחצר קבר זכריה. בשנת תש"כ (1960) הוסרו הקברים והמצבות מחלקה זו בידי משלחת ארכיאולוגית בריטית-ירדנית.
חיבוריו של חכם אברהם יצחקי הם חיבורים הלכתיים. מהם נדפס ספר שאלות ותשובות שלו, 'זרע אברהם'. בכתב יד נותרו חיבור שחיבר על הרמב"ם וחידושים על השולחן ערוך.