חכם רפאל מילדולה נולד לאמו ולאביו חכם משה חזקיה בשנת תקי"ד (1754) בליוורנו באיטליה.
סבו חכם רפאל מילדולה הוא בעל ספר שו"ת 'מים רבים', ואביו דקדקן, פרופסור לשפות שמיות באוניברסיטת פריז. תורתו למד לצד לימודי החול, ובשנת תקכ"ט (1769) החל ללמוד לרבנות, וזכה לקבל את סמיכתו של מרן החיד"א, חכם חיים יוסף דוד אזולאי, שהשתקע בעיר ליוורנו בין השנים תקל"ג (1772) ועד מותו בשנת תקל"ח (1778)
בשנים אלו, יהדות ליוורנו היתה בשיא פריחתה. היהודים שמנו כעשירית מתושבי העיר, זכו לזכויות אזרחיות ולשמירה על אוטונומיה דתית כאומה יהודית, ובשנת 1780 (תק"מ), אף זכו לנציגות במועצת העיר. יהודי ליוורנו פיתחו את המסחר בין אירופה לצפון אפריקה, והקימו מרכז תורני ותרבותי תוסס, ובפרט בתי דפוס יהודיים, שהשפיעו על הקהילות היהודיות בצפון אפריקה.
חכם רפאל מילדולה נשה לאישה את מרת סטלה לבית אבולעפיה ונולדו להם שמונה בנים ובנות
בשנת תקס"ה (1805) חכם רפאל מילדולה עבר לאנגליה לשמש כרב הראשי של הקהילה הספרדית-פורטוגזית בלונדון. שם פעל לשיפור חיי הקהילה היהודית, ולקידום שיתוף פעולה בין הקהילה הספרדית הוותיקה והקהילה האשכנזית הצעירה והענייה יותר. הוא הקים מוסדות לחינוך יהודי כדי לצמצם את התופעה של ילדים יהודים הלומדים בבתי הספר של המיסיון, והקים יחד עם הרב הראשי האשכנזי שלמה הירשל הקים 'ועד השחיטה המשותף', הפועל בלונדון עד היום. הוא מינה 'פורגאדור' (מנקר) כדי לאפשר אכילה של בשר כשר מנתחים אחוריים. הוא הקים מקהלה כדי להוסיף הדר לתפילות בבית הכנסת של הקהילה הספרדית-פורטוגזית.
חכם רפאל מילדולה הלך לעולמו ביום י"ט סיון תקפ"ח (1828), לאחר מחלה ממושכת. הוא נקבר בבית הקברות העתיק של הקהילה ליד קברו של החכם דוד ניטו שהנהיג את הקהילה כמאה שנה לפניו.
בין ספריו נתפרסמו: 'קרבן מנחה' - סדר העבודה של יום הכיפורים; 'חופת חתנים' - הלכות נישואים וחיי משפחה, שיצא במהדורה ראשונה בשנת תקנ"ו (1796), ומאז יצא במהדורות רבות; וספרים שטרם ראו לאור: 'יד רמה' - חידושים על התלמוד, 'יד המלך' - על הרמב"ם, ו'דרך אמונה' - עיקרי היהדות, שאת חלקו תרגם בנו דוד לאנגלית.