חכם עזרא מלכי נולד לאימו ולאביו החכם הרופא רפאל מרדכי מלכי בסביבות שנת ת"נ (1690) בירושלים.
ראשית תורתו למד מפי אביו, החכם הרופא רפאל מרדכי מלכי, שעלה לירושלים מאיטליה, בשנת תל"ד (1677), והיה לחותנו של חכם חזקיה די סילוה, מחבר ה'פרי חדש'. אחיו, חכם משה מלכי היה לרב העיר בצפת.
חכם עזרא מלכי גדל בתורה וביראה, והיה לאחד מחכמי צפת. בשנת תק"ט (1749) נשלח כשליח דרבנן של קהילת צפת לערי תורכיה. במהלך מסעו, נפגש עם חכמי דורו ונשא ונתן עמם בהלכה, ביניהם חכם יוסף שמואל מודליאנו מחבר 'אוריין-תליתאי', וחכם דוד פארדו מחבר 'מכתם לדוד'. על אף טלטולי הדרך והתנאי הקשים, שקד על כתיבת חידושי תורה ופסקי הלכה וענה לשאלות הלכתיות רבות. כשהגיע לעיר שאלוניקי זכה להדפיס שם, בשנת תק"ט (1749), את ספרו 'מלכי בקדש' על הלכות פסח וביאור ההגדה ועוד עניינים הלכתיים נוספים.
בשנת תקי"ב (1752) לאחר שסיים את שליחותו, הגיע לעיר רודוס, שם נענה לבקשת רבני העיר ומנהיגיה לשמש רב העיר ודיין. חכם עזרא מלכי תיקן תקנות, דרש ברבים, העמיד תלמידים הרבה, ונשא ונתן בהלכה עם חכמי דורו, בעיקר עם חכמי איזמיר. בשנת תקט"ו (1755) הדפיס את ספרו 'שמן למאור', בהם חידושיו בנוגע להשגות חכם זרחיה בן יצחק הלוי גירונדי (הרז"ה) ולפירוש חכם נסים בן ראובן גירונדי (הר"ן) על מסכת שבועות.
חכם עזרא מלכי נפטר ביום ז' אייר שנת תקכ"ח (1768), ומנוחתו כבוד בחלקת הרבנים בעיר רודוס.
תשובותיו הודפסו, לאחר פטירתו, בספר 'עין משפט', שיצא לאור בקושטאנדינה, בשנת תק"ל (1770), בידי תלמידו חכם רפאל יעקב די מאייו. ספרו 'עינות מים', הכולל את שנים עשר מדרשותיו על המקרא, הודפס, לאחר מותו, בשאלוניקי, בשנת תקע"א (1811). שאר חידושיו נותרו בכתב יד ואבדו כעבור שנים.